Mariés à dix-huit ans, ils montèrent ensemble sur le trône de Castille. Mais il mourut très jeune, et elle perdit le goût de vivre et la raison. C'est ce que prétendirent ses ennemis qui l'écartèrent du pouvoir, au premier rang son propre père et son fils aîné, l'ambitieux Charles, qui allait devenir empereur sous le nom de Charles Quint.
